20世紀60年代Rahman等將脂質(zhì)體作為藥物的載體應(yīng)用。近年來，脂質(zhì)體技術(shù)發(fā)展迅速，是當(dāng)前一個十分活躍的領(lǐng)域。脂質(zhì)體的主要成分是磷脂，如磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺等，不同的磷脂均能獨自或以一定的摩爾比形成類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊，即脂質(zhì)體(Iiposomes)。磷脂分子是典型的雙親分子，使脂質(zhì)體具有親油親水性，因此脂質(zhì)體作為藥物的載體，其包裹范圍是很廣的，親脂性物質(zhì)、兩性物質(zhì)以及水溶性成分均可被包裹，同時脂質(zhì)體又具有良好的生物降解性和生物相容性，可提高藥物的治療指數(shù)，降低毒副作用，因此，近年來脂質(zhì)體作為藥物載體研究愈來愈受重視。

盡管脂質(zhì)體有很多優(yōu)點，但仍存在較多物理化學(xué)穩(wěn)定性問題，影響其應(yīng)用。主要包括下面幾個方面：

1、脂質(zhì)體化學(xué)穩(wěn)定性

脂質(zhì)膜的主要成分為天然磷脂，其分子中均含有不飽和脂肪酸鏈，易氧化水解成過氧化物丙二醛、脂肪酸及溶血卵磷脂等、后者可進一步水解成甘油磷酸復(fù)合物及脂肪酸等。卵磷脂的水解氧化可使膜的流動性降低，導(dǎo)致藥物滲漏，因而保留性變差,易產(chǎn)生聚集而沉淀，甚至產(chǎn)生毒性。

脂質(zhì)體的水解主要受pH、溫度、緩沖液、表面電荷等條件的影響。研究表明卵磷脂、飽和大豆磷脂和磷脂酰甘油酯等的水解受pH的影響，且為在pH6.5時穩(wěn)定，水解速度常數(shù)最小。故可在脂質(zhì)體的混懸液中加人緩沖溶液,使pH穩(wěn)定在脂質(zhì)體穩(wěn)定的pH范圍。

高溫和部分緩沖液離子可加速磷脂的水解，如三價構(gòu)櫞酸根離子對卵磷脂水解的催化作用強，而醋酸分子則起負催化作用，故脂質(zhì)體一般在較低溫度下貯存，且緩沖液濃度在允許的條件下越低越好。另外，在脂質(zhì)體中加人帶電荷的磷脂共同形成磷脂雙分子層，可通過降低凝集和融合速率而改善脂質(zhì)體的物理穩(wěn)定性。脂質(zhì)體帶電荷后，在酸性介質(zhì)中部分飽和的蛋黃卵磷脂和蛋黃磷脂酰甘油的水解速度常數(shù)增加，而在堿性介質(zhì)中則降低，可使脂質(zhì)體在弱堿性條件下獲最大穩(wěn)定性。飽和大豆卵磷脂一般比天然大豆磷脂的水解速率小，尤其是在低溫情況下(30~50℃)對天然豆磷脂的不飽和脂肪酰鏈進行氫化，也可使其水解變慢，穩(wěn)定性增強。

天然磷脂分子中含有不飽和?；湹氖瞧溥^氧化降解的薄弱環(huán)節(jié)。金屬離子、光線及其他形式的輻射、某些有機分子、較高的pH等均可加速類脂的自動氧化。加人金屬螯合劑、抗氧劑如維生素E、丁基化羥基甲苯等可抑制這種自動氧化過程。

在脂質(zhì)體雙分子層中加入膽固醇使脂質(zhì)膜流動性減小，可減少自由基的生成，降低氧化水平，使穩(wěn)定性顯著增強。同時加人膽固醇和維生素E可發(fā)揮協(xié)同抗氧昆化作用，可保證蛋黃卵磷脂脂質(zhì)體在低溫?zé)o氧條件下長期穩(wěn)定。此外，在雙分子層中加入硬脂胺和磷脂酸分別使膜帶正、負電荷后，可使磷脂的氧化分別降低46%和65%，而且因帶電后引起脂質(zhì)體球相互排斥，提高了脂質(zhì)體的包封率。

2、物理穩(wěn)定性

在貯存期間脂質(zhì)體的粒徑發(fā)生改變。一般可在膜中加入帶電荷的成分，如磷脂酰甘油磷脂酸、硬脂胺等使粒徑變化減小到最小程度。混懸液的離子強度因可影響荷正電荷脂質(zhì)體表面的Zata電位而致使脂質(zhì)體粒徑發(fā)生變化，但對荷負電荷的脂質(zhì)體粒徑影響不大。

另外，外界環(huán)境如pH、溫度等的變化常導(dǎo)致脂質(zhì)膜發(fā)生相分離，而導(dǎo)致藥物的滲漏，也是脂質(zhì)體穩(wěn)定性的主要問題之一。同時脂質(zhì)體的穩(wěn)定性也與藥物的性質(zhì)密切相關(guān)，已有實驗表明脂溶性好或水溶性特別好的兩類藥物為脂質(zhì)體包裹的最佳藥物，而對于脂溶性或水溶性都不好的藥物，包封率不高，且穩(wěn)定性也差。

由于脂質(zhì)體在水性環(huán)境中易發(fā)生聚集、融合、磷脂水解及藥物滲漏等一系列問題，導(dǎo)致儲存期縮短，不能滿足藥物制劑穩(wěn)定性的要求，使應(yīng)用受到了很大限制。尤其水溶性藥物與脂質(zhì)體膜之間的相互作用較弱，長期穩(wěn)定性問題就更突出。1978年Vanlebene等報道采用冷凍干燥法提高脂質(zhì)體的貯存穩(wěn)定性。制成凍干脂質(zhì)體可顯著降低磷脂和藥物的水解和氧化速度，同時，凍干保護劑也有助于保持脂質(zhì)體膜結(jié)構(gòu)的完整性，克服脂質(zhì)體聚集、藥物滲漏等不穩(wěn)定因素，顯著提高貯存穩(wěn)定性。目前，冷凍干燥已成為較有前途的改善脂質(zhì)體制劑長期穩(wěn)定性的方法之一。

脂質(zhì)體冷凍干燥包括三個過程，即預(yù)凍、升華干燥及解析干燥。凍干脂質(zhì)體可直接作為固體劑型如粉霧劑使用，也可用水或其他適宜溶媒水化重建成脂質(zhì)體混懸液后使用。但預(yù)凍、干燥和水合等過程均不利于脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定。在凍干過程中，冰晶的形成、滲透壓的改變、相分離及相轉(zhuǎn)變等因素均可導(dǎo)致脂質(zhì)體膜折疊、融合、破裂及藥物滲漏。故需在凍干前加人適宜的凍干保護劑，采用適當(dāng)?shù)墓に?，則可大大減輕甚至消除凍干對脂質(zhì)體的破壞，保證復(fù)水后脂質(zhì)體的形態(tài)、粒徑及包封率等均無顯著變化。

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